Ciclo di Krebs: l'ossidazione dell'acetil-CoA

Il ciclo di Krebs, o ciclo dell'acido citrico, è il cuore ossidativo del metabolismo aerobio. Avviene nella matrice mitocondriale e, attraverso otto reazioni in sequenza chiusa, ossida completamente l'unità a due atomi di carbonio dell'acetil-CoA fino ad anidride carbonica, raccogliendo nel frattempo grandi quantità di potere riducente sotto forma di NADH e FADH₂.

Vediamo come l'acetil-CoA entra nel ciclo, quali prodotti se ne ricavano, perché è un crocevia di tutto il metabolismo e quale ruolo svolge nella respirazione cellulare.

L'ingresso: dal piruvato all'acetil-CoA

Prima di entrare nel ciclo, il piruvato prodotto dalla glicolisi deve essere convertito. Il complesso della piruvato deidrogenasi lo decarbossila e lo lega al coenzima A, generando acetil-CoA, una molecola di NADH e liberando una molecola di anidride carbonica:

piruvato + NAD⁺ + CoA → acetil-CoA + NADH + CO₂

È un passaggio irreversibile e fortemente regolato, perché segna il punto di non ritorno verso l'ossidazione completa dello zucchero. L'acetil-CoA così formato è il vero combustibile del ciclo.

Il giro del ciclo

L'acetil-CoA (2 C) si combina con l'ossalacetato (4 C) per formare citrato (6 C), da cui il nome ciclo dell'acido citrico. Le otto reazioni successive ossidano e decarbossilano via via gli intermedi, liberando due molecole di anidride carbonica e rigenerando alla fine l'ossalacetato di partenza, pronto per un nuovo giro. Il ciclo è quindi catalitico: l'ossalacetato non si consuma, funge da «giostra» su cui le unità di acetile vengono caricate e bruciate.

I prodotti di ogni giro

Per ogni acetil-CoA che entra, un giro completo del ciclo produce una raccolta precisa di trasportatori di elettroni e un nucleotide ad alta energia:

acetil-CoA → 2 CO₂ + 3 NADH + 1 FADH₂ + 1 GTP + CoA

Poiché ogni glucosio genera due acetil-CoA, questi valori vanno raddoppiati per avere il bilancio per molecola di glucosio: 6 NADH, 2 FADH₂ e 2 GTP dal solo ciclo.

Un crocevia metabolico

Il ciclo di Krebs non serve solo a bruciare zuccheri. I suoi intermedi sono il punto di confluenza del catabolismo di carboidrati, lipidi e proteine: gli acidi grassi vi entrano come acetil-CoA dopo la beta-ossidazione, molti amminoacidi si trasformano direttamente in intermedi del ciclo. Allo stesso tempo, gli stessi intermedi vengono prelevati per costruire molecole (amminoacidi, eme, glucosio): il ciclo è quindi sia catabolico sia anabolico, un autentico snodo del metabolismo.

Per questo si dice che tutte le strade del metabolismo passano per il ciclo dell'acido citrico: è il luogo dove i diversi combustibili vengono ridotti alla stessa moneta chimica — gli elettroni dei coenzimi ridotti — pronta a essere convertita in ATP.

Regolazione e ruolo anfibolico

Il ciclo di Krebs non è solo una via di demolizione: è anche una fonte di precursori per le biosintesi, e per questo si dice anfibolico. Diversi suoi intermedi vengono prelevati per costruire amminoacidi, basi azotate e altre molecole; quando ciò accade, reazioni dette anaplerotiche li rimpiazzano per non far girare a vuoto il ciclo. La velocità del ciclo è regolata soprattutto dallo stato energetico della cellula: alte concentrazioni di ATP e di NADH rallentano gli enzimi chiave (come la citrato sintasi e l'isocitrato deidrogenasi), mentre ADP e NAD⁺ li attivano. In questo modo il ciclo accelera quando serve energia e rallenta quando ce n'è in abbondanza, integrandosi con tutte le altre vie metaboliche che vi confluiscono.

Domande frequenti

Che cos'è il ciclo di Krebs?

È una sequenza chiusa di otto reazioni che avviene nella matrice mitocondriale e ossida completamente l'acetil-CoA a due molecole di anidride carbonica. È detto anche ciclo dell'acido citrico, dal primo intermedio che si forma. Il suo scopo principale è raccogliere elettroni ad alta energia sotto forma di NADH e FADH₂.

Che cosa entra e che cosa esce dal ciclo?

Entra l'acetil-CoA, l'unità a due atomi di carbonio derivata dal piruvato, dagli acidi grassi o da alcuni amminoacidi. Per ogni giro escono due molecole di anidride carbonica, tre di NADH, una di FADH₂ e una di GTP. L'ossalacetato, che si lega all'acetile in ingresso, viene rigenerato e non si consuma.

Quanto ATP produce direttamente il ciclo di Krebs?

Pochissimo: solo una molecola di GTP (energeticamente equivalente all'ATP) per ogni giro, per fosforilazione a livello di substrato. Il vero contributo energetico del ciclo è indiretto: il NADH e il FADH₂ che produce alimentano la catena di trasporto degli elettroni, dove si genera la gran parte dell'ATP.

Perché il ciclo di Krebs è considerato un crocevia metabolico?

Perché i suoi intermedi sono il punto in cui convergono il catabolismo di carboidrati, lipidi e proteine, e da cui partono molte vie di biosintesi. Vi entrano l'acetil-CoA degli acidi grassi e gli scheletri di numerosi amminoacidi, e ne vengono prelevati intermedi per costruire altre molecole. È insieme catabolico e anabolico.

Dove avviene il ciclo dell'acido citrico?

Nella matrice mitocondriale, cioè nello spazio interno del mitocondrio racchiuso dalla membrana interna. È l'ambiente dove si trovano gli enzimi del ciclo e dove arriva il piruvato dopo la glicolisi. La vicinanza con la membrana interna, sede della catena di trasporto, facilita il passaggio degli elettroni raccolti.