Riparazione del DNA: come la cellula corregge i danni al genoma

La replicazione del DNA è accuratissima, ma il genoma subisce ogni giorno migliaia di danni: raggi UV, agenti chimici, errori spontanei. Senza meccanismi di riparazione del DNA queste lesioni diventerebbero mutazioni permanenti. La cellula dispone invece di una sofisticata cassetta degli attrezzi molecolari per individuarle e correggerle.

Perché il DNA va riparato di continuo

Il DNA è una molecola chimicamente vulnerabile. La luce ultravioletta salda basi adiacenti, agenti ossidanti e alchilanti modificano le basi, e perfino l’acqua provoca lente reazioni spontanee. A questi si aggiungono i rari errori sfuggiti alla correzione durante la replicazione. Se non corretti, questi difetti alterano l’informazione genetica nelle cellule figlie, e possono compromettere la funzione delle proteine codificate o la regolazione dei geni. Si stima che ogni cellula debba fronteggiare un numero impressionante di lesioni al giorno: la riparazione non è quindi un intervento straordinario, ma un’attività di manutenzione costante e indispensabile alla vita.

Il principio: il filamento intatto fa da stampo

La forza della riparazione del DNA sta nella sua struttura a doppia elica: poiché i due filamenti sono complementari, se uno si danneggia l’altro conserva l’informazione corretta. La logica generale è quindi sempre la stessa: riconoscere il danno, rimuovere il tratto difettoso da un filamento, e ricostruirlo usando il filamento integro come stampo.

danno → riconoscimento → escissione → risintesi → saldatura

I principali sistemi di riparazione

La cellula adatta lo strumento al tipo di danno:

Quando la riparazione fallisce: mutazioni e tumori

I sistemi di riparazione sono un baluardo contro il cancro. Difetti ereditari nei geni della riparazione causano malattie ben note: nello xeroderma pigmentoso, per esempio, l’incapacità di riparare i danni da UV provoca un’altissima sensibilità alla luce solare e ai tumori cutanei. Più in generale, l’accumulo di mutazioni dovuto a una riparazione inefficiente è uno dei motori della trasformazione tumorale. Anche difetti del sistema di riparazione degli appaiamenti errati sono associati a forme ereditarie di tumore, a conferma di quanto questi meccanismi siano essenziali per la stabilità del genoma.

La prima difesa: la correzione durante la replicazione

Prima ancora dei sistemi di riparazione veri e propri, la cellula dispone di una difesa integrata nel processo stesso di copia. Le DNA polimerasi che replicano il genoma possiedono un’attività di correzione di bozze (proofreading): mentre allungano il nuovo filamento, sono in grado di accorgersi di un nucleotide appena inserito in modo errato, tornare indietro, rimuoverlo e reinserire quello giusto. Questo controllo immediato riduce gli errori di parecchi ordini di grandezza. Ciò che sfugge al proofreading viene poi intercettato dalla riparazione degli appaiamenti errati, descritta sopra. Esiste inoltre un livello di controllo superiore: i checkpoint del ciclo cellulare, posti di blocco che fermano la divisione se viene rilevato un danno al DNA, dando tempo ai sistemi di riparazione di intervenire prima che l’errore venga trasmesso. Se il danno è troppo grave per essere riparato, questi stessi controlli possono indirizzare la cellula verso la morte programmata (apoptosi), un sacrificio che protegge l’organismo dal propagarsi di cellule geneticamente compromesse. L’accuratezza del genoma è quindi il risultato di più linee di difesa sovrapposte, non di un singolo meccanismo.

Perché conta

La riparazione del DNA è oggi al centro dell’oncologia: alcune terapie sfruttano proprio i difetti di riparazione delle cellule tumorali per colpirle selettivamente. Comprenderne i meccanismi collega la biochimica di base alla medicina, alla tossicologia (come gli agenti mutageni danneggiano il DNA) e alla valutazione del rischio di sostanze genotossiche.

Domande frequenti

Perché il DNA ha bisogno di essere riparato?

Perché subisce in continuazione danni chimici e fisici — raggi UV, agenti ossidanti e alchilanti, reazioni spontanee — oltre ai rari errori della replicazione. Se non venissero corretti, questi difetti si trasformerebbero in mutazioni permanenti trasmesse alle cellule figlie, con conseguenze potenzialmente gravi.

Come fa la cellula a sapere quale base è sbagliata?

Sfrutta la complementarità della doppia elica: i due filamenti portano la stessa informazione in forma speculare, quindi se uno è danneggiato l’altro conserva la sequenza corretta da usare come stampo. Nella riparazione degli appaiamenti errati la cellula riconosce inoltre quale filamento è quello appena sintetizzato, e corregge quello.

Quali sono i principali sistemi di riparazione del DNA?

I principali sono: la riparazione diretta (annulla certi danni senza tagliare), la riparazione per escissione di base (BER, per singole basi alterate), per escissione di nucleotidi (NER, per lesioni voluminose come i dimeri da UV) e la riparazione degli appaiamenti errati (MMR, per gli errori della replicazione).

Che legame c’è fra riparazione del DNA e tumori?

Stretto: i sistemi di riparazione impediscono l’accumulo di mutazioni, e quando sono difettosi il rischio di tumore cresce. Lo xeroderma pigmentoso, dovuto all’incapacità di riparare i danni da UV, comporta altissima incidenza di tumori cutanei; più in generale i difetti di riparazione sono un motore della trasformazione tumorale.

Che cos’è lo xeroderma pigmentoso?

È una malattia genetica causata dal difetto del sistema di riparazione per escissione di nucleotidi, quello che corregge i danni da raggi ultravioletti. Chi ne è affetto ha una sensibilità estrema alla luce solare e un rischio molto elevato di tumori della pelle, perché le lesioni da UV non vengono rimosse.