Chiralità assiale e atropisomeria: quando la rotazione si blocca

Non serve un atomo asimmetrico per avere chiralità. Quando la rotazione attorno a un legame è
così ostacolata da restare bloccata, una molecola può esistere come due forme speculari non
sovrapponibili che ruotano la luce polarizzata: sono gli atropisomeri, e la loro chiralità
non risiede in un centro ma in un asse. È la base di alcuni dei più importanti
catalizzatori e farmaci moderni.

Il punto sottile, e spesso trascurato, è che qui la chiralità non è una proprietà
«tutto o niente» come per un carbonio asimmetrico: è condizionata dalla cinetica. La
stessa molecola può comportarsi da racemo a temperatura elevata e da coppia di enantiomeri stabili a
temperatura ambiente. Per questo gli atropisomeri occupano una zona di confine affascinante tra conformazione e
configurazione, e si descrivono con strumenti presi da entrambi i mondi.

Chiralità assiale: alleni e bifenili

Due classi di molecole mostrano chiralità assiale in modo paradigmatico. Negli alleni
(C=C=C), i due doppi legami consecutivi obbligano i sostituenti delle estremità a giacere su piani
perpendicolari; se ciascuna estremità porta due gruppi diversi, la molecola è chirale pur non avendo
alcun carbonio stereogenico. Nei bifenili con sostituenti ingombranti nelle posizioni
orto, i due anelli non riescono a diventare complanari e la rotazione attorno al legame centrale
rimane congelata in una conformazione twistata, anch'essa chirale.

Quando un atropisomero è isolabile

La differenza pratica tra «due conformeri che si interconvertono» e «due isomeri
separabili» è soltanto cinetica: dipende dall'altezza della barriera di rotazione. La velocità
di interconversione segue l'equazione di Eyring:

k = (k_BT / h) · e^−ΔG‡/RT

e l'emivita della conversione è t_1/2 = ln2/k. Si adotta per convenzione
un criterio operativo: si parla di atropisomeri quando le due forme hanno un'emivita di almeno un migliaio
di secondi a temperatura ambiente, condizione che corrisponde a una barriera di circa
93 kJ/mol (poco più di 22 kcal/mol). Sotto questa soglia parliamo solo di conformeri che si
scambiano troppo rapidamente per essere isolati.

Descrittori aR/aS (Ra/Sa)

Per assegnare la configurazione assiale si usa una variante delle regole CIP. Si guarda lungo l'asse e si
ordinano i quattro gruppi: i due più vicini (front) hanno priorità sui due lontani (back), e tra i
due di ciascuna coppia vale la regola di priorità consueta. Se la sequenza decrescente gira in senso
orario la configurazione è aR (o R_a), altrimenti aS. La lettera
«a» ricorda che la chiralità è assiale, non centrata su un atomo.

Perché conta: BINAP e i farmaci

Il BINAP, un bifosfina a scheletro binaftilico, è uno dei leganti chirali più
usati nella catalisi asimmetrica: la sua chiralità è interamente assiale e trasferisce
l'informazione stereochimica al substrato durante reazioni di idrogenazione e isomerizzazione, applicazioni
che hanno avuto riconoscimenti Nobel. Sul fronte farmaceutico, le agenzie regolatorie chiedono attenzione agli
atropisomeri perché un farmaco con barriera intermedia può convertirsi lentamente in vivo
da una forma all'altra, con attività o tossicità diverse: la stabilità atropisomerica
diventa così un parametro di progettazione del principio attivo.

Esempi reali di chiralità assiale

Vale la pena fissare i casi più importanti, perché ognuno illustra un aspetto diverso del
fenomeno: l'allene mostra che bastano due doppi legami consecutivi, il bifenile che basta l'ingombro
orto, il BINAP che la chiralità assiale è sfruttabile industrialmente, e i farmaci che
diventa un parametro regolatorio.

Il filo comune è che la chiralità nasce da un vincolo geometrico, non da un atomo asimmetrico:
è una proprietà dell'intera molecola.

Come si misura e si controlla la barriera

Poiché tutto dipende dalla barriera di rotazione, saperla misurare è essenziale. Il metodo
più diretto è l'NMR a temperatura variabile: a bassa temperatura i due
atropisomeri (o i due intorni scambiati dalla rotazione) danno segnali separati; scaldando, i segnali si allargano
e infine coalescono. Dalla temperatura di coalescenza e dalla separazione dei segnali si ricava la costante di
velocità e, tramite l'equazione di Eyring, l'altezza della barriera. Per barriere alte si misura
invece direttamente la velocità di racemizzazione seguendo il calo dell'attività ottica nel
tempo. Conoscere la barriera permette di decidere a quale temperatura un composto può essere conservato,
purificato o usato senza perdere la sua configurazione: un dato pratico decisivo nello sviluppo di principi attivi
e leganti chirali, dove la perdita di configurazione equivale a perdere il prodotto.

Una conseguenza pratica spesso sottovalutata è che la temperatura di lavoro va sempre dichiarata
insieme alla barriera: affermare che due forme sono «isolabili» senza specificare a quale temperatura
è un'informazione incompleta. Lo stesso composto che resta configurazionalmente stabile in frigorifero
può racemizzare in poche ore a temperatura di reazione, vanificando una sintesi enantioselettiva condotta
con cura nei passaggi precedenti.

Domande frequenti

Un atropisomero è un conformero o un isomero configurazionale?

È un caso limite: tecnicamente nasce da una conformazione, ma se la barriera è abbastanza alta si
comporta come un isomero configurazionale isolabile e si tratta come tale.

Serve un carbonio stereogenico per la chiralità assiale?

No. La chiralità risiede nell'asse: alleni e bifenili orto-sostituiti sono chirali senza alcun
centro stereogenico.

Qual è la barriera minima per isolare due atropisomeri?

Per convenzione circa 93 kJ/mol a temperatura ambiente, corrispondente a un'emivita di interconversione di
almeno ~1000 secondi.

Cosa significano aR e aS?

Sono i descrittori della configurazione assiale, assegnati con una variante delle regole CIP guardando lungo
l'asse: la «a» indica che la chiralità è assiale.

Perché il BINAP è importante?

È un legante a chiralità assiale usato nella catalisi asimmetrica: permette di ottenere prodotti
con elevato eccesso enantiomerico in idrogenazioni e isomerizzazioni industriali.