Polimorfismo farmaceutico e biodisponibilità

Una stessa molecola di principio attivo, identica nella formula e nei legami, può impacchettarsi nel cristallo in modi diversi: sono i polimorfi. Forme cristalline diverse hanno densità, durezza, punto di fusione e — soprattutto — solubilità diverse, e questo si traduce in una velocità di dissoluzione e quindi in una biodisponibilità diverse. Per un farmaco non è un dettaglio accademico: è ciò che separa una compressa efficace da una che non rilascia abbastanza principio attivo.

Vediamo che cos’è il polimorfismo farmaceutico, perché due forme della stessa molecola si comportano in modo diverso, quali casi industriali lo hanno reso famoso e come lo si controlla.

Stessa molecola, cristalli diversi

Il polimorfismo è la capacità di una sostanza di esistere in più di una forma cristallina. La molecola è la medesima — stessi atomi, stessi legami covalenti — ma cambia il modo in cui le molecole si dispongono e interagiscono nel reticolo: distanze, orientazioni, legami a idrogeno fra molecole vicine. È un fenomeno generale dello stato solido, non esclusivo dei farmaci: anche un comune ossido come il biossido di titanio o un silicato di calcio mostrano forme distinte con proprietà diverse. Nei principi attivi farmaceutici, però, le conseguenze pratiche sono particolarmente vistose.

Perché la solubilità cambia

Sciogliere un solido cristallino significa rompere le interazioni che tengono insieme il reticolo. Un impacchettamento più denso e con interazioni intermolecolari più forti corrisponde a un cristallo più stabile, con energia reticolare maggiore: per scioglierlo serve più energia, quindi è meno solubile. Una forma metastabile, impacchettata in modo meno favorevole, ha energia reticolare minore e si scioglie più facilmente: è più solubile e si dissolve più in fretta.

G = H − T S  ·  la forma stabile a una data T è quella a G minimo

La forma termodinamicamente stabile a temperatura ambiente è quella con energia libera più bassa. Le altre forme sono metastabili: termodinamicamente vorrebbero convertirsi nella forma stabile, ma se la barriera cinetica è alta possono persistere a lungo, anche per anni, esattamente come accade al diamante che resta diamante pur essendo, a temperatura ambiente, meno stabile della grafite.

Biodisponibilità: dal cristallo al sangue

Per molti farmaci assunti per via orale, il passo che limita l’assorbimento è proprio la velocità di dissoluzione nel tratto gastrointestinale. Se il principio attivo si scioglie lentamente, ne arriva poco nel sangue nella finestra utile: la biodisponibilità cala. Una forma più solubile si dissolve più rapidamente e può aumentare la quantità assorbita. Per questo l’industria farmaceutica a volte sceglie deliberatamente una forma metastabile più solubile, accettando il compromesso di doverne garantire la stabilità nel tempo.

Casi industriali famosi

La storia farmaceutica ha alcuni episodi diventati testi di scuola. Un antibiotico molto noto fu commercializzato in una forma poco solubile e quasi inattiva per via orale: solo una seconda forma, più solubile, garantiva l’assorbimento. Più clamoroso il caso di un antivirale: anni dopo il lancio comparve spontaneamente una nuova forma cristallina, molto più stabile e meno solubile, che cominciò a contaminare la produzione e fece crollare la dissoluzione delle capsule, costringendo a ritirare e riformulare il prodotto. Episodi così hanno insegnato che individuare e controllare tutti i polimorfi possibili è parte essenziale dello sviluppo di un farmaco.

Come si identificano i polimorfi

Distinguere le forme cristalline è oggi routine di laboratorio. La diffrazione di raggi X su polveri dà a ciascun polimorfo un diagramma di picchi caratteristico: forme diverse, pur con la stessa molecola, mostrano riflessi a posizioni diverse. La calorimetria differenziale (DSC) rivela transizioni e fusioni a temperature specifiche. Le spettroscopie vibrazionali, come l’infrarosso e il Raman, distinguono le forme perché le diverse interazioni nel reticolo spostano e modificano le bande. L’insieme di queste tecniche permette di costruire una vera carta d’identità di ogni polimorfo.

Perché conta nella pratica

Per chi lavora nello sviluppo, nella produzione e nel controllo qualità farmaceutico, il polimorfismo è un parametro critico tanto quanto la purezza chimica. Una conversione di forma non rilevata può cambiare la velocità di dissoluzione, e quindi l’efficacia, di un intero lotto. Per questo lo screening dei polimorfi, la scelta consapevole della forma da sviluppare e il monitoraggio della sua stabilità nel tempo sono passaggi obbligati, ben sostenuti anche dalle linee guida regolatorie. Capire l’origine del fenomeno permette di prevederlo e governarlo invece di subirlo.

Domande frequenti

Che cos’è un polimorfo farmaceutico?

È una delle diverse forme cristalline in cui un principio attivo può solidificare. La molecola è identica nella formula e nei legami, ma le molecole si impacchettano nel reticolo in modi diversi. Ne derivano proprietà fisiche diverse — densità, punto di fusione, durezza e soprattutto solubilità — pur trattandosi della stessa sostanza chimica.

Perché il polimorfismo influenza la biodisponibilità?

Perché forme diverse hanno solubilità e velocità di dissoluzione diverse. Per molti farmaci orali è proprio la velocità con cui il principio attivo si scioglie a limitare quanto ne viene assorbito. Una forma metastabile più solubile si dissolve più rapidamente e può aumentare la quantità che arriva nel sangue, mentre una forma poco solubile può ridurre l’assorbimento.

Una forma metastabile è pericolosa per un farmaco?

Non di per sé, ma va gestita. È più solubile e quindi spesso desiderabile, ma tende nel tempo a convertirsi nella forma stabile meno solubile. Se la conversione avviene durante la conservazione, la dissoluzione e quindi l’efficacia del prodotto possono calare. Per questo se ne deve garantire la stabilità o si sceglie direttamente la forma stabile.

Come si distinguono i polimorfi in laboratorio?

Con la diffrazione di raggi X su polveri, che dà a ogni forma un diagramma di picchi caratteristico, con la calorimetria differenziale che rivela transizioni e fusioni a temperature specifiche, e con le spettroscopie infrarossa e Raman, sensibili alle diverse interazioni nel reticolo. Combinando queste tecniche si identifica con sicurezza ciascuna forma.

Tutte le molecole sono polimorfe?

No, ma molte lo sono, e spesso più di quanto si scopra inizialmente: nuovi polimorfi possono comparire anche anni dopo. Per questo nello sviluppo farmaceutico si esegue uno screening sistematico, variando solvente, temperatura e condizioni di cristallizzazione, per individuare il maggior numero possibile di forme prima di scegliere quella da commercializzare.