Applicazioni della DSC: purezza, polimorfismo, cristallinità e OIT

Una sola corsa DSC può stabilire se un farmaco rispetta le specifiche di purezza, se due forme
cristalline di uno stesso principio attivo sono distinte, quanto cristallino sia un polimero o quando una resina epossidica
è completamente polimerizzata. In questo articolo esploriamo le applicazioni quantitative più importanti della
DSC: la determinazione della purezza per abbassamento del punto di fusione, l'analisi del polimorfismo, la misura del grado
di cristallinità dei polimeri, la valutazione del curing di resine termoindurenti e il tempo di induzione
all'ossidazione (OIT) come indicatore di stabilità ossidativa.

Purezza da DSC: l'abbassamento crioscopico nel picco di fusione

Quando un campione non è puro al 100 %, la presenza di un'impurezza (che forma una soluzione ideale nel fuso)
abbassa il punto di fusione e allarga l'endotermia. Questo è il principio della crioscopica applicato in modo
non convenzionale: anziché misurare il ΔT_f di una soluzione nota, si analizza la forma del
picco di fusione del campione.

La relazione quantitativa, valida per sistemi eutettico ideali con mole fraction di impurezza X₂ piccola
(tipicamente < 2-3 mol%), lega la temperatura di fusione a una data frazione fusa F:

T = T°_f − R(T°_f)² X₂ΔH_fus · 1F

Un grafico di T in funzione di 1/F deve dare una retta: la pendenza fornisce il prodotto
R(T°_f)² X₂/ΔH_fus, da cui si ricava X₂ e quindi la purezza.
Il metodo è certificato (ASTM STP 838) e usato di routine nei laboratori farmaceutici: il suo vantaggio è che non
serve un campione di riferimento pur al 100 %, solo un calibrante per la strumentazione (tipicamente l'indio).

Nella pratica, vanno corretti due artefatti. Il primo è il ritardo termico (thermal lag): la temperatura
del campione è leggermente più bassa di quella programmata a causa della resistenza termica dello strumento;
si misura dalla curva di fusione di un metallo puro. Il secondo è la pre-fusione non rilevata: la fusione
inizia all'eutetico, che può essere molto al di sotto della finestra di temperatura analizzata; si aggiunge un'area
empirica di correzione finché il grafico T vs 1/F si linearizza. Se questi due effetti non vengono corretti, la
purezza viene sopravvalutata — errore che in campo farmaceutico ha conseguenze dirette.

Polimorfismo: riconoscere le forme cristalline

Molte molecole farmaceuticamente attive esistono in più forme polimorfe: stessa composizione
chimica, diverso reticolo cristallino e quindi diversi punti di fusione, solubilità, biodisponibilità e stabilità.
La DSC è lo strumento di elezione per distinguerle: ogni forma polimorfa ha un endotermia di fusione a temperatura
specifica. Forme metastabili possono fondere, ricristallizzare in una forma più stabile ed effondere di nuovo nello
stesso ciclo di riscaldamento: il termogramma mostra allora due endoterme separate da un esotermo di ricristallizzazione.
L'area di ciascun picco indica l'abbondanza relativa della forma.

Grado di cristallinità dei polimeri

I polimeri semi-cristallini (polietilene, PET, nylon) hanno una frazione cristallina e una amorfa. La DSC misura
il grado di cristallinità X_c confrontando l'entalpia di fusione del campione ΔH_fus
con quella del polimero 100% cristallino ΔH°_fus (valore tabulato in letteratura):

X_c = ΔH_fus (campione)ΔH°_fus (100% cristallino) × 100 %

Un polimero con X_c = 60 % ha proprietà meccaniche diverse da uno con X_c = 30 %: il grado di
cristallinità controlla durezza, opacità, velocità di diffusione dei solventi e temperatura di servizio.
La DSC può misurare anche la cinetica di cristallizzazione isoterma: si porta il campione nel fuso, lo si raffredda
rapidamente a T_{cristallizzazione} e si registra l'esotermo che evolve nel tempo.

Curing di resine termoindurenti

Le resine epossidiche non fondono: si reticolano («curano») con un esotermo caratteristico.
La DSC permette di misurare:

• il ΔH_curing totale, integrand l'esotermo di reticolazione;
• il grado di curing residuo di un campione già processato: se la seconda scansione non mostra
  più esotermo, la resina è completamente curata; se persiste un picco residuo, la conversione è incompleta;
• la T_g del prodotto curato: cresce al crescere del grado di reticolazione e è
  un indicatore di performance termica della resina.

Un produttore di adesivi strutturali o compositi in fibra di carbonio usa la DSC per controllare che ogni lotto di resina
abbia il ΔH_curing corretto e che il prodotto finale, dopo il ciclo di cura in autoclave, non presenti
esotermo residuo.

OIT: tempo di induzione all'ossidazione

OIT = tempo (o temperatura) al quale il picco esotermico di ossidazione ha inizio (onset)

Il Oxidation Induction Time (OIT) è una misura della stabilità ossidativa dei polimeri
(polietilene, polipropilene, oli, grassi). Si porta il campione a una temperatura isoterma prefissata (tipicamente 200 °C
per PE), si commuta l'atmosfera da azoto ad aria o ossigeno puro e si misura il tempo (in minuti) all'onset dell'esotermo
di ossidazione. Maggiore è l'OIT, più efficaci sono i sistemi antiossidanti incorporati nel materiale.

L'OIT in funzione della temperatura è anche usato in forma dinamica (OIT dinamico): si riscalda il campione
in atmosfera ossidante e si registra la temperatura di onset dell'esotermo. Entrambe le varianti sono standardizzate
(EN ISO 11357-6 per OIT isotermo; ASTM D3895 per cavi e tubi).

Domande frequenti

Fino a quale purezza è valido il metodo DSC?

Il metodo è affidabile per purezza superiore a circa 98 mol% (impurezza X₂ < 2 mol%).
Per campioni più impuri le ipotesi di soluzione ideale e assenza di soluzioni solide non reggono e il metodo
sovrastima la purezza. Per purezza molto bassa si preferiscono HPLC o titolazione.

Posso distinguere due forme polimorfe con la sola DSC?

La DSC fornisce evidenza forte (T_fus e ΔH_fus diversi), ma la conferma definitiva
dell'identità cristallografica richiede la diffrattometria a raggi X su polveri (XRPD). La DSC può però
essere più rapida per lo screening di molte forme in fase di sviluppo farmaceutico.

Come si misura il grado di curing residuo di una resina?

Si eseguono due scansioni consecutive. La prima registra la T_g del campione e l'eventuale esotermo residuo;
il grado di curing è 1 − ΔH_residuo/ΔH_totale. La seconda scansione, dopo che
la prima ha completato la cura in situ, mostra la T_g del prodotto curato.

L'OIT dipende dalla temperatura di prova?

Sì: a temperature più alte l'OIT è più breve perché l'ossidazione è più rapida.
Si usa la relazione di Arrhenius per estrapolarne il valore a temperature d'esercizio più basse. Le norme tecniche
specificano la temperatura standardizzata per ogni tipo di materiale.

La DSC può caratterizzare i cristalli liquidi?

Sì: i cristalli liquidi formano mesofasi (smectica, nematica, colesterica) tra lo stato solido e il liquido
isotropo. Ogni transizione di mesofase ha la propria entalpia caratteristica, rilevabile come piccoli picchi DSC.
La DSC è il metodo più semplice per mappare il diagramma di fase termico di un cristallo liquido.

Qual è la differenza tra OIT isotermo e OIT dinamico?

Nell'OIT isotermo il campione è tenuto a temperatura fissa (es. 200 °C) e si misura il tempo alla comparsa
dell'esotermo ossidativo. Nell'OIT dinamico si riscalda il campione in rampa in atmosfera ossidante e si registra la
temperatura di onset. L'OIT isotermo è più diffuso nell'industria dei cavi e delle condotte; quello dinamico
è più rapido per screening comparativi.