Nucleofilo, gruppo uscente e solvente nella sostituzione

Oltre al substrato, tre attori di contorno decidono il destino di una sostituzione nucleofila: la forza del nucleofilo, la qualita del gruppo uscente e la natura del solvente. Saperli leggere e regolare e cio che trasforma la previsione del meccanismo in controllo della reazione.

Vediamo che cosa rende un nucleofilo forte, cosa rende buono un gruppo uscente e come i solventi protici e aprotici orientano la reazione verso SN1 o SN2.

Che cosa rende forte un nucleofilo

Un nucleofilo e una specie ricca di elettroni che cerca un carbonio elettrofilo. La sua forza (nucleofilicita) cresce con la carica negativa (uno ione e piu nucleofilo del suo acido coniugato neutro: HO⁻ > H₂O), con la polarizzabilita (gli atomi grandi e «morbidi» come I⁻ e RS⁻ sono ottimi nucleofili) e scende lungo un periodo verso destra. Attenzione: nucleofilicita e basicita non coincidono — sono concetti cinetico e termodinamico distinti, anche se spesso correlati. Un nucleofilo forte favorisce la SN2; uno debole lascia spazio alla SN1.

Il gruppo uscente

Un buon gruppo uscente e una specie che si stacca portando con se la coppia di elettroni e che, una volta partita, e stabile. La regola d’oro: i buoni gruppi uscenti sono le basi deboli, perche basi deboli significano specie stabili in soluzione. Gli ioni alogenuro (I⁻ > Br⁻ > Cl⁻), il tosilato e il mesilato sono eccellenti; al contrario HO⁻, RO⁻ e H₂N⁻ sono pessimi gruppi uscenti perche basi forti. Un buon gruppo uscente serve a entrambi i meccanismi, SN1 e SN2.

Il ruolo del solvente

Il solvente fa la differenza fra i due meccanismi piu di quanto si pensi. I solventi protici polari (acqua, alcoli) hanno idrogeni capaci di formare legami a idrogeno: stabilizzano il carbocatione e il gruppo uscente, favorendo la SN1, ma «ingabbiano» il nucleofilo con un guscio di solvatazione che ne riduce la reattivita. I solventi aprotici polari (DMSO, DMF, acetone, acetonitrile) solvatano bene i cationi ma non gli anioni, lasciando il nucleofilo «nudo» e molto reattivo: favoriscono la SN2.

v = k [substrato]  ·  cinetica del 1° ordine (indipendente da [Nu])

L’effetto e marcato: passare da acqua a DMSO puo accelerare una SN2 di diversi ordini di grandezza, semplicemente liberando il nucleofilo dalla gabbia di solvatazione. La scelta del solvente e quindi una leva potentissima per indirizzare la reazione e regolarne la velocita.

Convertire un cattivo gruppo uscente in uno buono

Una delle mosse piu utili della chimica di sintesi nasce proprio dal capitolo dei gruppi uscenti. Gli alcoli sono substrati frequenti, ma l’ossidrile e un pessimo gruppo uscente, perche lo ione idrossido e una base forte: un alcol non da quasi mai una sostituzione diretta. La soluzione e trasformare l’ossidrile in un buon gruppo uscente prima di far avvenire la reazione. Convertendo l’alcol in un tosilato o in un mesilato (esteri solfonici), o protonandolo in ambiente acido per ottenere un’acqua come gruppo uscente, si sblocca una sostituzione che altrimenti non procederebbe. Il tosilato, in particolare, e talmente comodo da essere considerato un gruppo uscente «su misura»: si installa facilmente, e un ottimo gruppo uscente e conserva la stereochimica del centro durante la sua formazione, cosicche la successiva SN2 da un’inversione netta e prevedibile.

Questo principio — non si forza un cattivo gruppo uscente, lo si sostituisce con uno buono — e una delle leve piu pratiche per pianificare una sequenza sintetica e ottenere il prodotto desiderato con il controllo stereochimico voluto.

Perche conta nella pratica

Nucleofilo, gruppo uscente e solvente sono le manopole con cui il chimico regola una sostituzione. Una volta letto il substrato, scegliere un nucleofilo forte e un solvente aprotico spinge verso una SN2 rapida con inversione netta; optare per un nucleofilo debole e un solvente protico favorisce una SN1 con racemizzazione. Inserire un buon gruppo uscente (trasformando per esempio un alcol in tosilato) sblocca reazioni altrimenti lentissime. Padroneggiare questi fattori significa avere il controllo fine sull’esito e sulla velocita della reazione.

Domande frequenti

Che cosa rende forte un nucleofilo?

La carica negativa (uno ione e piu nucleofilo del suo acido coniugato neutro), la polarizzabilita (atomi grandi e morbidi come iodio e zolfo sono ottimi nucleofili) e la posizione nella tavola periodica. La nucleofilicita e un concetto cinetico distinto dalla basicita, che e termodinamica: pur correlate, non coincidono. Un nucleofilo forte favorisce la SN2, dove partecipa allo stato di transizione.

Che cosa rende buono un gruppo uscente?

Un gruppo uscente e tanto migliore quanto piu e debole la base corrispondente, cioe quanto piu e stabile lo ione dopo essersi staccato. Gli alogenuri (ioduro, bromuro, cloruro), il tosilato e il mesilato sono eccellenti; ossidrile, alcossido e ammide sono pessimi perche basi forti. Un buon gruppo uscente accelera sia la SN1 sia la SN2.

Qual e la differenza fra solvente protico e aprotico?

I solventi protici (acqua, alcoli) hanno idrogeni capaci di formare legami a idrogeno; stabilizzano carbocationi e gruppi uscenti favorendo la SN1, ma solvatano e «ingabbiano» il nucleofilo riducendone la reattivita. I solventi aprotici polari (DMSO, DMF, acetone) solvatano i cationi ma non gli anioni, lasciando il nucleofilo libero e reattivo: favoriscono la SN2.

Perche cambiare solvente puo accelerare tanto una SN2?

Perche nei solventi protici il nucleofilo e circondato da un guscio di molecole legate a idrogeno che ne ostacola l’attacco. Passando a un solvente aprotico polare come il DMSO, questo guscio scompare e il nucleofilo resta «nudo» e molto piu reattivo: la SN2 puo accelerare di diversi ordini di grandezza. Il solvente e quindi una leva potentissima sulla velocita.

Nucleofilicita e basicita sono la stessa cosa?

No. La basicita misura quanto una specie lega un protone (concetto termodinamico, legato all’equilibrio); la nucleofilicita misura quanto velocemente attacca un carbonio (concetto cinetico). Sono spesso correlate ma non coincidono: per esempio lo ioduro e un nucleofilo migliore ma una base piu debole dello ione idrossido. Distinguerle aiuta a prevedere il comportamento in una sostituzione.