Substrato e stereochimica nella sostituzione nucleofila

Perche un alogenuro terziario reagisce con racemizzazione e uno primario con inversione netta? La risposta sta nella struttura del substrato: il grado di sostituzione del carbonio decide sia quale meccanismo prevale sia quale stereochimica si osserva. Capire questa connessione e il cuore della chimica della sostituzione nucleofila.

Vediamo come il grado di sostituzione (primario, secondario, terziario) influenza la reazione, il ruolo dell'ingombro sterico e della stabilita del carbocatione, e perche ne risulta inversione o racemizzazione.

Primario, secondario, terziario

Si classifica il carbonio che porta il gruppo uscente in base a quanti altri carboni vi sono legati: primario (uno), secondario (due), terziario (tre). Questa semplice classifica e sorprendentemente predittiva: i primari fanno SN2, i terziari fanno SN1, i secondari stanno nel mezzo. Il motivo e che due effetti opposti dipendono dal grado di sostituzione: l'ingombro sterico, che ostacola la SN2, e la stabilita del carbocatione, che favorisce la SN1.

L'ingombro sterico frena la SN2

La SN2 richiede che il nucleofilo raggiunga il carbonio attaccandolo dal retro, e che nello stato di transizione il carbonio sia penta-coordinato. Piu gruppi ingombranti circondano il carbonio, piu questo avvicinamento e ostacolato e piu alta diventa l'energia dello stato di transizione. Cosi la velocita della SN2 crolla nell'ordine: metilico > primario > secondario » terziario. Per un substrato terziario la SN2 e di fatto impossibile.

v = k [substrato] [nucleofilo]  ·  cinetica del 2° ordine

La stabilita del carbocatione favorisce la SN1

La SN1, al contrario, dipende dalla facilita con cui si forma il carbocatione, e quindi dalla sua stabilita. I gruppi alchilici donano densita elettronica per effetto induttivo e iperconiugazione, stabilizzando la carica positiva: la stabilita cresce nell'ordine primario < secondario < terziario. Ne segue che la SN1 e veloce e favorita proprio dove la SN2 e bloccata, cioe sui substrati terziari. I due andamenti opposti spiegano la spartizione netta dei meccanismi.

Inversione contro racemizzazione

La stereochimica e la conseguenza diretta del meccanismo. Nella SN2 l'attacco dorsale ribalta i sostituenti e da inversione netta di configurazione (inversione di Walden): un reagente otticamente attivo da un prodotto otticamente attivo, ma con configurazione opposta. Nella SN1 il carbocatione planare viene attaccato da entrambe le facce e da racemizzazione: il prodotto e una miscela dei due enantiomeri. Misurare la stereochimica del prodotto e quindi un modo per stabilire quale meccanismo e avvenuto.

Occorre fare attenzione a un punto sottile: l'inversione di configurazione non implica necessariamente un cambio del descrittore R/S. Il descrittore dipende dalle priorita dei sostituenti secondo le regole di Cahn-Ingold-Prelog, e se l'ordine di priorita del gruppo entrante differisce da quello del gruppo uscente, un centro fisicamente invertito puo conservare lo stesso simbolo. Per questo conviene ragionare sulla disposizione spaziale reale dei gruppi, e non solo sull'etichetta R o S, quando si valuta l'esito di una sostituzione.

Casi particolari: allilici, benzilici e neopentilici

Alcune strutture sfuggono alla classifica semplice e meritano attenzione. I substrati allilici e benzilici sono formalmente primari, eppure possono dare anche SN1: i loro carbocationi sono stabilizzati per risonanza dal doppio legame o dall'anello aromatico adiacente, quindi si formano con relativa facilita. Sono percio fra i pochi substrati capaci di reagire con buona velocita per entrambe le vie. Al lato opposto, i substrati neopentilici, pur essendo primari, reagiscono lentissimamente per SN2 perche un voluminoso gruppo terz-butile vicino al carbonio reattivo blocca l'attacco dorsale: un esempio limpido di come l'ingombro sterico, anche su un carbonio primario, possa frenare la reazione. Questi casi mostrano che la sola conta dei carboni non basta: contano la stabilizzazione del carbocatione e l'ingombro effettivo attorno al sito di reazione.

Perche conta nella pratica

Guardare la struttura del substrato e il primo gesto del chimico che progetta una sostituzione: dal grado di sostituzione si prevede subito quale meccanismo prevarra e quale stereochimica aspettarsi. Se serve un'inversione pulita si parte da un substrato primario o secondario in condizioni SN2; se si lavora con un terziario, si mette in conto la racemizzazione e i possibili riarrangiamenti. Questa lettura strutturale, unita ai fattori di nucleofilo e solvente, e la base per controllare l'esito stereochimico di una reazione.

Domande frequenti

Come influisce il grado di sostituzione del carbonio sul meccanismo?

Decisamente: i substrati metilici e primari reagiscono per SN2, perche poco ingombrati e incapaci di formare carbocationi stabili; i terziari per SN1, perche troppo ingombrati per la SN2 ma capaci di dare carbocationi stabili; i secondari possono seguire l'uno o l'altro a seconda di nucleofilo e solvente. Due effetti opposti, ingombro sterico e stabilita del carbocatione, governano questa spartizione.

Perche l'ingombro sterico rallenta la SN2 ma non la SN1?

Perche nella SN2 il nucleofilo deve avvicinarsi al carbonio e formare uno stato di transizione penta-coordinato: piu gruppi ingombrano il carbonio, piu questo stato e affollato e ad alta energia, quindi la reazione rallenta. Nella SN1, invece, lo stadio lento e la partenza del gruppo uscente verso un carbocatione planare, che anzi e stabilizzato dai gruppi alchilici: l'ingombro non lo penalizza.

Perche i carbocationi terziari sono piu stabili?

Perche i tre gruppi alchilici legati al carbonio carico donano densita elettronica per effetto induttivo e per iperconiugazione, distribuendo la carica positiva e abbassando l'energia della specie. Piu gruppi alchilici ci sono, maggiore e questo effetto: per questo la stabilita cresce nell'ordine primario < secondario < terziario, e i terziari favoriscono la SN1.

Quando ottengo inversione e quando racemizzazione?

Si ottiene inversione quando la reazione e SN2: l'attacco dorsale ribalta i sostituenti e da un prodotto con configurazione opposta ma definita. Si ottiene racemizzazione quando la reazione e SN1: il carbocatione planare e attaccato da entrambe le facce e da una miscela di enantiomeri. La stereochimica del prodotto e quindi una spia diretta del meccanismo.

Perche i substrati secondari sono ambigui?

Perche si trovano in una posizione intermedia: l'ingombro non e cosi alto da impedire la SN2, e la stabilita del carbocatione e sufficiente a rendere possibile la SN1. Quale dei due prevalga dipende dalle condizioni: nucleofilo forte e solvente aprotico spingono verso la SN2 con inversione, nucleofilo debole e solvente protico verso la SN1 con racemizzazione.