Analisi conformazionale e valori A

Una molecola non è un disegno rigido: ruota di continuo attorno ai suoi legami semplici e passa da una
conformazione all'altra. L'analisi conformazionale studia quali forme sono favorite e
quanto, e per gli anelli a sei termini si riassume in un numero pratico e potente: il valore A.
È lo strumento che permette di prevedere la forma prevalente di un cicloesano sostituito e, da lì,
la sua reattività.

L'idea di fondo è che le diverse conformazioni non hanno tutte la stessa energia: alcune sono
molto più popolate di altre, e quella prevalente detta il comportamento chimico della molecola. Misurare e
prevedere queste preferenze è ciò che trasforma l'analisi conformazionale da descrizione
qualitativa a strumento predittivo.

Il cicloesano e il ring-flip

Il cicloesano evita la tensione adottando la conformazione a sedia, in cui ogni posizione
è assiale (perpendicolare al piano medio dell'anello) o equatoriale (quasi nel
piano). Le due sedie si interconvertono con un movimento chiamato ring-flip, che scambia tutte le
posizioni assiali con le equatoriali. La barriera del ring-flip è di circa 43 kJ/mol (poco
più di 10 kcal/mol): bassa abbastanza da rendere l'interconversione rapidissima a temperatura ambiente,
ma alta abbastanza da poterla «congelare» raffreddando per studiarla in NMR.

Il valore A

Un sostituente su un anello a sedia preferisce la posizione equatoriale, perché in
posizione assiale subisce le repulsioni steriche con gli altri due idrogeni assiali sullo stesso lato (le
interazioni 1,3-diassiali). Il valore A misura proprio questa preferenza: è la differenza di
energia libera, in kcal/mol, tra il conformero con il gruppo assiale e quello con il gruppo equatoriale.

Dal valore A alle popolazioni

Il valore A è un ΔG°, quindi si traduce nelle proporzioni dei due conformeri con la relazione
termodinamica fondamentale:

ΔG° = −RT ln K,   con K = [equatoriale] / [assiale]

Per il metile, A ≈ 1,7 kcal/mol significa che a temperatura ambiente circa il 95% delle molecole tiene il
metile in equatoriale. Per il gruppo terz-butile, A ≈ 4,8 kcal/mol corrisponde a un rapporto di
oltre diecimila a uno: il gruppo è così ingombrante che blocca di fatto l'anello,
costringendolo in un'unica sedia. Questa è la ragione per cui i derivati del terz-butilcicloesano
si usano come modelli conformazionalmente bloccati.

Il principio di Curtin-Hammett

C'è un'insidia da evitare: quando due conformeri si interconvertono più velocemente di
quanto reagiscano, il rapporto dei prodotti non riflette le loro popolazioni. Lo stabilisce il
principio di Curtin-Hammett: a decidere quale prodotto prevale è la differenza di energia
tra i due stati di transizione, non tra i conformeri di partenza. Può così capitare che il
prodotto principale provenga dal conformero minoritario, semplicemente perché quel cammino ha la
barriera più bassa. È un errore classico dedurre la reattività dalla sola popolazione
conformazionale.

Le tensioni che governano le conformazioni

Dietro i valori A ci sono tre tipi di tensione che ogni molecola cerca di minimizzare, e che conviene
riconoscere singolarmente. La tensione torsionale è il costo di avere legami eclissati
invece che sfalsati, e si vede già nell'etano. La tensione sterica (o di van der
Waals) nasce quando due gruppi non legati si avvicinano troppo: è la sorgente delle interazioni
1,3-diassiali che penalizzano la posizione assiale. La tensione angolare, infine, è il
costo di deformare gli angoli di legame rispetto al valore ideale, importante negli anelli piccoli ma quasi
assente nel cicloesano, che proprio per questo adotta la sedia. Una conformazione reale è sempre il
compromesso che minimizza la somma di queste tre tensioni.

È per questo che il cicloesano preferisce la sedia alle altre forme (barca, barca-torta, mezza-sedia):
la sedia azzera la tensione angolare e quasi tutta quella torsionale. Le altre conformazioni compaiono solo come
stati di transizione fugaci durante il ring-flip.

Conformazioni nei sistemi biologici

L'analisi conformazionale non resta confinata al cicloesano da manuale. Negli zuccheri la
forma a sedia preferita determina quali gruppi ossidrilici sono assiali o equatoriali, e questo controlla
reattività, riconoscimento enzimatico e persino il sapore. Il glucosio è così diffuso in
natura anche perché nella sua forma ciclica può disporre tutti i sostituenti ingombranti in
equatoriale, la sistemazione più stabile possibile. Negli steroidi, la fusione rigida di
più anelli blocca le conformazioni e orienta i gruppi funzionali in direzioni precise, indispensabili
all'attività biologica. In tutti questi casi vale la regola pratica dei valori A: il gruppo
più ingombrante «ancora» l'anello, costringendo gli altri sostituenti a seguirlo. Da un
numero apparentemente astratto come il valore A si arriva così a prevedere la forma, e quindi la funzione,
di molecole biologiche complesse.

Domande frequenti

Cos'è il valore A?

È la preferenza energetica (in kcal/mol) di un sostituente per la posizione equatoriale rispetto
all'assiale in un cicloesano: pari alla differenza di energia libera tra i due conformeri.

Perché un gruppo preferisce l'equatoriale?

Perché in assiale subisce le repulsioni 1,3-diassiali con gli idrogeni assiali sullo stesso lato; in
equatoriale queste tensioni spariscono.

Cosa significa che il terz-butile «blocca» l'anello?

Che il suo valore A è così alto da rendere trascurabile il conformero con il gruppo assiale:
l'anello resta praticamente in un'unica sedia.

Come passo dal valore A alle percentuali dei conformeri?

Con ΔG° = −RT ln K: dal valore A ricavi la costante di equilibrio K e quindi il rapporto tra
conformero equatoriale e assiale.

Cosa dice il principio di Curtin-Hammett?

Che, se i conformeri si interconvertono più in fretta di quanto reagiscano, il prodotto prevalente
dipende dalla differenza tra gli stati di transizione, non dalle popolazioni dei conformeri.