Reazione di Wittig: dagli aldeidi e chetoni agli alcheni

La reazione di Wittig è uno dei modi più affidabili per costruire un doppio legame carbonio–carbonio in una posizione decisa in partenza. Trasforma un’aldeide o un chetone in un alchene facendo reagire il carbonile con un reattivo particolare, l’ilide del fosforo. Il pregio rispetto ad altre vie (come la disidratazione di un alcol) è che il doppio legame nasce esattamente dove c’era il carbonile, senza possibilità di migrazione.

Vediamo che cos’è un’ilide, come si prepara, come avviene il meccanismo, da che cosa dipende la geometria dell’alchene prodotto e quali varianti rendono questa reazione uno strumento di sintesi quotidiano.

Che cos’è un’ilide del fosforo

Un’ilide è una molecola neutra che porta, su atomi adiacenti, una carica positiva e una negativa. Nell’ilide del fosforo la carica positiva sta sul fosforo e quella negativa su un carbonio direttamente legato ad esso. La si descrive con due forme limite di risonanza: una con la separazione di carica vera e propria e una con un doppio legame fosforo–carbonio.

Il carbonio dell’ilide è nucleofilo: è la chiave di tutta la reazione, perché va a cercare il carbonio elettrofilo del carbonile. Quando il carbonio negativo è affiancato da un gruppo che attira elettroni (per esempio un estere) la carica viene delocalizzata e si parla di ilide stabilizzata; quando porta solo gruppi alchilici l’ilide è non stabilizzata e molto più reattiva. Questa distinzione, come vedremo, decide la geometria del prodotto.

Come si prepara il reattivo

La preparazione avviene in due passi. Prima si fa reagire la trifenilfosfina con un alogenuro alchilico primario o secondario: il fosforo, ricco di elettroni, attacca il carbonio dell’alogenuro con un meccanismo di sostituzione nucleofila e si forma un sale di fosfonio. Poi una base forte (per esempio un alchillitio o un idruro) strappa un protone dal carbonio adiacente al fosforo, generando l’ilide vera e propria.

Il meccanismo

Il carbonio nucleofilo dell’ilide attacca il carbonio del carbonile. Si forma un intermedio a quattro termini che contiene fosforo e ossigeno, chiamato ossafosfetano. Questo anello è instabile e collassa: si rompe in modo da liberare l’alchene e l’ossido di trifenilfosfina. La forza che spinge la reazione in avanti, rendendola di fatto irreversibile, è proprio la formazione del legame fosforo–ossigeno, fra i più solidi della chimica.

R₂C=O  +  Ph₃P=CHR’  →  R₂C=CHR’  +  Ph₃P=O

Il bilancio è semplice da leggere: il carbonio del carbonile e il carbonio dell’ilide si uniscono in un nuovo doppio legame, mentre l’ossigeno se ne va legato al fosforo. Nessun altro atomo della catena viene toccato, e questo spiega la grande prevedibilità del risultato.

La geometria dell’alchene

Un alchene può essere cis (Z) o trans (E). Nella reazione di Wittig la geometria prevalente dipende dal tipo di ilide. Le ilidi non stabilizzate, molto reattive, tendono a dare prevalentemente l’alchene Z; le ilidi stabilizzate da un gruppo elettron-attrattore danno invece soprattutto l’alchene E, termodinamicamente più stabile. Avere un controllo, almeno parziale, sulla geometria è una delle ragioni del successo del metodo.

Perché si preferisce ad altre vie

Per ottenere un alchene si potrebbe disidratare un alcol o eliminare un alogenuro, ma in quei casi il doppio legame può formarsi in posizioni diverse e spesso si ottengono miscele. Con la Wittig la posizione del doppio legame è univoca: corrisponde esattamente al carbonio che era carbonilico. Per questo la reazione è amatissima nella sintesi di molecole complesse, dai feromoni ai principi attivi, dove serve costruire un alchene in un punto preciso.

Una reazione premiata

Lo sviluppo di questa chimica del fosforo è stato riconosciuto con il premio Nobel per la chimica nel 1979. Oggi la reazione, nelle sue molte versioni, è una delle prime che si imparano quando si studia come allungare uno scheletro carbonioso introducendo un doppio legame in modo controllato.

Domande frequenti

Che cos’è un’ilide del fosforo?

È una molecola neutra che porta una carica positiva sul fosforo e una carica negativa su un carbonio adiacente. La si rappresenta con due forme di risonanza, una con separazione di carica e una con un doppio legame fosforo–carbonio. Il carbonio carico negativamente è il sito nucleofilo che, nella reazione di Wittig, attacca il carbonio del gruppo carbonilico di un’aldeide o di un chetone.

Da dove arriva la forza che spinge la reazione?

Dalla formazione del legame fosforo–ossigeno nell’ossido di trifenilfosfina, uno dei legami più stabili della chimica. L’intermedio ciclico a quattro termini (ossafosfetano) collassa liberando l’alchene e questo ossido: la grande stabilità del legame P=O rende il processo di fatto irreversibile e ne spinge il decorso verso i prodotti.

Come si controlla se l’alchene è cis o trans?

Dipende dal tipo di ilide. Le ilidi non stabilizzate, che portano solo gruppi alchilici, danno prevalentemente l’alchene Z (cis). Le ilidi stabilizzate, in cui la carica negativa è delocalizzata su un gruppo elettron-attrattore, danno soprattutto l’alchene E (trans). La variante di Horner–Wadsworth–Emmons è il metodo di scelta quando serve l’isomero E in modo netto.

Perché è preferibile alla disidratazione di un alcol?

Perché colloca il doppio legame in una posizione univoca, quella del carbonile di partenza, senza migrazioni. La disidratazione di un alcol o l’eliminazione di un alogenuro possono invece generare miscele di alcheni con il doppio legame in posizioni diverse. La prevedibilità della Wittig è il motivo per cui viene scelta nella sintesi di molecole complesse.

Che cosa sono i sali di fosfonio?

Sono i precursori delle ilidi. Si ottengono facendo reagire la trifenilfosfina con un alogenuro alchilico primario o secondario, in una sostituzione nucleofila in cui il fosforo attacca il carbonio. Il sale di fosfonio così formato viene poi trattato con una base forte, che rimuove un protone dal carbonio vicino al fosforo e genera l’ilide pronta a reagire con il carbonile.